NAD+点滴療法NAD+ IV therapy

原題: NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing

出典: Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2):119–141 (2021)

DOI: 10.1038/s41580-020-00313-x

要約: NAD+は細胞のエネルギー代謝に不可欠な補酵素であり、またサーチュインやPARPなど多数の酵素の基質として働く。本総説では、NAD+が代謝経路、DNA修復、クロマチン制御、細胞老化、免疫など多岐にわたる細胞機能を直接・間接に調節することを解説している。

加齢とともに多種の生物で組織内NAD+レベルが減少し、それが認知機能低下、がん、代謝疾患、筋萎縮など様々な老年性疾患に関与することが示されている。

動物モデルではNAD+を回復させるとこれら加齢関連疾患の進行が抑制・改善されることから、NAD+代謝を標的とした介入は健康寿命延伸の有望な戦略となり得る。

一方で、ヒトで安全かつ効果的にNAD+を増加させる方法や、NAD+が老化生物学に与える影響の詳細など未解明の点も多く、今後の研究が必要である。

総じて本稿は、NAD+減少が老化の分子基盤に深く関与し、そのレベル回復がアンチエイジング医療に有望であることを示唆している。

原題: The Central Role of the NAD+ Molecule in the Development of Aging and the Prevention of Chronic Age-Related Diseases: Strategies for NAD+ Modulation

出典: International Journal of Molecular Sciences, 24(3):2959 (2023)

DOI: 10.3390/ijms24032959

要約: NAD+は解糖系やTCA回路、酸化的リン酸化といった代謝経路の酸化還元反応に関わる補酵素であり、サーチュインやPARPなど多くの酵素の基質でもある。

細胞内NAD+濃度がわずかに減少するだけでも、これらNAD+依存酵素のシグナル伝達は大きく変化する。

加齢に伴い細胞内NAD+は減少し、それが代謝機能の低下や炎症亢進を通じて老化関連疾患（神経変性、代謝疾患、心血管疾患など）の発症・進行に寄与すると考えられている。

一方、NAD+の生合成を促進したり分解を抑制したりしてNAD+量を増やすことは有益な効果をもたらし得る。

本レビューでは、老化の進行や加齢関連疾患の予防におけるNAD+の役割を整理し、NAD+レベルを操作する様々な戦略（前駆体補充、酵素阻害など）を紹介している。

NAD+を介した介入策は抗老化や寿命延長に寄与する可能性があり、健康長寿を実現するための分子基盤とその応用法について議論している。

原題: Therapeutic potential of boosting NAD+ in aging and age-related diseases

出典: Translational Medicine of Aging, 2:30–37 (2018)

DOI: 10.1016/j.tma.2018.08.003

要約: 加齢に伴うNAD+減少に着目し、NAD+を増加させることが老化関連疾患を緩和し得るかを総括したレビューである。

ビタミンB3誘導体やNMN・NRなどNAD+前駆体の投与により、老化マウスや疾患モデルでエネルギー代謝の改善、炎症や酸化ストレスの軽減、ミトコンドリア機能の向上など有益な効果が数多く報告されている。

本稿はこうしたin vivoエビデンスを整理し、NAD+ブースト療法が代謝疾患、神経変性疾患、心血管疾患など幅広い領域で有望なことを示している。

またヒトを対象とした初期臨床研究の動向にも触れ、NAD+前駆体の補給が安全に加齢現象を遅らせる可能性について議論している。

結論として、NAD+レベルを高める戦略はアンチエイジング医療の有力な候補であり、今後さらなる臨床的検証が期待される。

原題: Implications of NAD metabolism in pathophysiology and therapeutics for neurodegenerative diseases

出典: Nutritional Neuroscience, 24(5):371–383 (2021)

DOI: 10.1080/1028415X.2019.1637504

要約: 本論文はNAD+代謝の変化がアルツハイマー病やパーキンソン病など神経変性疾患の発症・進行に与える影響を概説している。

NAD+は脳内でエネルギー産生やシグナル伝達に不可欠であり、その減少はミトコンドリア機能障害、炎症惹起、DNA修復低下などを通じて神経細胞の脆弱性を高める。

著者らは、神経変性疾患患者やモデル動物で観察されるNAD+枯渇のデータを紹介し、NAD+前駆体の投与や分解酵素阻害によるNAD+補充が神経変性の徴候を改善する可能性を示す研究を検討している。

例えばNAD+を増加させる介入は、神経細胞の代謝を活性化しシナプス機能や認知機能を保護する効果が報告されている。

以上の知見から、NAD+代謝経路を標的とした治療（サプリメント投与など）は将来的に認知症や神経変性疾患の進行を遅らせる新たなアプローチになり得ると結論づけている。

原題: The Role of NAD+ in Regenerative Medicine

出典: Plastic and Reconstructive Surgery, 150(4 Suppl):41S–48S (2022)

DOI: 10.1097/PRS.0000000000009673

要約: 本稿では、細胞の若返りや組織再生においてNAD+が果たす重要な役割について概説している。

NAD+は細胞内エネルギー産生とDNA修復を支える分子であり、その充分な存在が幹細胞の機能維持や組織の修復力に寄与する。

加齢や慢性疾患でNAD+レベルが低下すると再生能力も損なわれるため、NAD+を補充または産生を促進することが組織修復を促す戦略として注目されている。

本論文は、創傷治癒や神経再生のモデルにおけるNAD+前駆体投与の効果、NAD+とサーチュイン遺伝子との関係、炎症制御への影響など、再生医療の文脈で明らかになった知見を紹介している。

総合的に、NAD+水準の是正は細胞老化の抑制や組織の再生力向上につながり得ることから、アンチエイジングや再生医療の分野でNAD+経路を標的とした介入が有望であると示唆している。

原題: A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a 6 Hour Intravenous Infusion of NAD+

出典: Frontiers in Aging Neuroscience, 11:257 (2019)

DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257

要約: 健康な成人男性を対象に、NAD+を6時間静脈内投与した際の血中および尿中NAD+代謝産物の動態を調べた初めての臨床研究である。

8名にNAD+点滴（3 μmol/分）を行い経時的に解析した結果、投与開始後2時間までは血漿中のNAD+濃度および主な代謝物（ニコチンアミド等）に有意な変動は見られなかったが、その後徐々に上昇し始め、点滴終了時（6時間）に初めて顕著な増加が確認された。

一方、尿中では6時間時点でNAD+およびMeNAM（1-メチルニコチンアミド）の排泄増加が検出されたが、ニコチンアミドの尿中濃度上昇は認められなかった。

以上から、通常速度で点滴されたNAD+は初期2時間は速やかに全身から消失・利用され、一定時間経過後に代謝産物として蓄積・排泄されることが示唆された。

このパイロット研究はIV投与されたNAD+の薬物動態を初めて明らかにし、高用量NAD+点滴療法の生体内処理や代謝経路を理解する上で重要な知見を提供している。

また、これは高用量ビタミンB3併用時に、同じ経路が過剰に働く可能性が十分に示唆される。併用する際には影響を避けるために十分な時間（前後24～48時間ほど）を空けるべきと考えられる。

原題: NAD+ improves cognitive function and reduces neuroinflammation by ameliorating mitochondrial damage and decreasing ROS production in chronic cerebral hypoperfusion models through Sirt1/PGC-1α pathway

出典: Journal of Neuroinflammation, 18:207 (2021)

DOI: 10.1186/s12974-021-02250-8

要約: 慢性脳低灌流（脳の持続的な血流低下）モデルラットにおいて、NAD+投与が認知機能障害と神経炎症を改善する効果を検証した研究。

ラットの両側頸動脈を結紮して血流不足による認知症モデルを作製し、8週間にわたりNAD+を腹腔内投与したところ、迷路試験などで低下していた学習・記憶能力が有意に向上した。

また脳組織を解析した結果、NAD+投与群ではミクログリア活性化に伴う炎症性サイトカイン（TNF-αやIL-1β等）の産生が抑制され、神経細胞のアポトーシス指標が減少した。

メカニズム解析では、低灌流ストレスで低下していたNAD+依存性脱アセチル酵素Sirt1および転写共役因子PGC-1αの発現がNAD+投与により回復し、ミトコンドリアの損傷軽減と酸化ストレス産生抑制に寄与していることが示された。

以上より、外因性NAD+の補充はエネルギー代謝経路の活性化を通じて脳内の炎症と酸化障害を緩和し、血流低下による認知機能障害を改善し得ることが明らかとなった。

これはNAD+を用いた点滴療法が脳血管性認知症などの治療に有望な可能性を示す結果である。

原題: Exogenous NAD(+) administration significantly protects against myocardial ischemia/reperfusion injury in rat model

出典: American Journal of Translational Research, 8(8):3342–3350 (2016)

DOI: N/A（PMID: 27648125）

要約: 心筋梗塞治療で避けられない再灌流障害に対し、NAD+投与が心筋を保護しうるかを検証したラット実験である。

ラット心臓の虚血再灌流モデルにおいて、再灌流開始前にNAD+（10～20 mg/kg体重）を静脈投与したところ、投与していない群に比べ心筋梗塞サイズが有意に縮小し、最大用量では梗塞面積が約85%も減少した。

またNAD+投与群では、虚血再灌流に伴い増加する心筋細胞アポトーシスが大幅に抑制され、生存因子Bcl-XLの発現維持とアポトーシスタンパク質（TUNEL陽性細胞、Bax、活性型カスパーゼ-3）の減少が認められた。

さらに抗酸化酵素SODの活性低下も軽減されていた。

以上の結果から、外因性NAD+の投与は再灌流による細胞死と酸化ストレスを抑えることで心筋障害を著しく軽減しうることが示された。

NAD+補充療法は急性心筋梗塞の再灌流障害を緩和し得る有望な治療アプローチとなり得る。

原題: Age-Associated Changes in Oxidative Stress and NAD+ Metabolism in Human Tissue

出典: PLOS ONE, 7(7):e42357 (2012)

DOI: 10.1371/journal.pone.0042357

要約: ヒトの加齢に伴うNAD+代謝変化と酸化的ダメージとの関連を解析した研究である。

0～77歳の患者皮膚組織を分析したところ、年齢が上昇するにつれDNA損傷が蓄積し、PARP（DNA修復酵素）の過剰活性化が顕著となり、それに伴い組織中のNAD+レベルが有意に低下していることが明らかになった。

特に思春期以降の男性では加齢とともにNAD+濃度が急激に減少し（相関係数r≈–0.7）、サーチュイン（SIRT1）活性も低下していた。女性でも同様の傾向がみられるが男性ほど顕著ではなかった。

さらに脂質過酸化の指標やDNA損傷量とNAD+濃度との間には負の相関が認められ、酸化ストレス増大→PARP活性化→NAD+枯渇という連鎖が加齢において進行する可能性が示唆された。

以上より、加齢によるNAD+の枯渇はエネルギー産生やDNA修復能の低下を招き老化促進に寄与しうると結論づけている。本研究は、NAD+レベル維持が老化抑制に重要であることを定量的に示した点で意義深い。

原題: Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging

出典: Cell, 155(7):1624–1638 (2013)

DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.037

要約: 老化に伴うNAD+減少が細胞内の核とミトコンドリア間の情報伝達不全を引き起こすことを示した画期的な研究である。

著者らは加齢マウスで核内NAD+が減少し、これによりPGC-1α/β経路とは独立した代償的応答として細胞が“疑似低酸素”状態になることを発見した。この状態では若い個体に比べミトコンドリアの機能関連遺伝子の発現が低下し、エネルギー産生効率が落ちていた。

興味深いことに、老齢マウスにNAD+前駆体を投与して低下したNAD+レベルを回復させると、核とミトコンドリア間の遺伝子発現ネットワークが若齢時のように再活性化し、ミトコンドリア機能が改善することが示された。

つまり加齢に伴うNAD+枯渇が細胞の代謝コミュニケーション障害（ミトコンドリアの活力低下）を招く一因であり、NAD+を補充することで老化による代謝機能低下をリバースできる可能性が示唆された。

本研究は、NAD+減少が老化の原因である「核-ミトコンドリア間不和」をもたらすことを明らかにし、NAD+補充療法が抗老化効果を持つ分子メカニズムを示した。

原題: Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice

出典: Cell Metabolism, 24(6):795–806 (2016)

DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.013

要約: NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を長期間投与した際の抗老化効果を検証した研究である。

12か月齢（中年期）のマウスにNMNを1年間持続投与したところ、対照群に比べ加齢に伴う体重増加の抑制、エネルギー代謝の改善、インスリン感受性の向上が認められた。

さらに視力低下や骨密度減少、活動量低下など老化マーカーの悪化もNMN投与群では緩やかで、若いマウスに近い機能が維持された。

加齢に伴う肝臓や脂肪組織の遺伝子発現変化もNMNにより若年型に近づき、組織のミトコンドリア機能や炎症状態が改善していたことが報告された。

副作用は認められず、安全に投与継続できた点も重要である。

以上より、体内NAD+を増やすNMN投与は加齢による種々の生理機能低下を緩和しうることが示された。

本研究は、NAD+ブースト療法が哺乳類の健康寿命延伸に寄与し得ることを実証した先駆的な成果であり、NMN点滴療法の有効性を裏付ける科学的根拠となっている。

原題: NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR

出典: Cell Metabolism, 27(3):513–528 (2018)

DOI: 10.1016/j.cmet.2018.01.014

要約: NAD+の主要な前駆体であるNMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）とNR（ニコチンアミドリボシド）に関する包括的レビューである。

ここ数年の研究で、NMNとNRは経口や注射で投与すると体内で速やかにNAD+に変換され、組織NAD+レベルを効果的に引き上げることが明らかとなった。

NMNは肥満マウスの耐糖能改善や脂質代謝是正、骨格筋のミトコンドリア機能向上など、多彩な抗老化効果を示し（Yoshinoら2011年やGomesら2013年の研究より）、NRも心不全モデルでの心筋保護作用や老人マウスの筋機能改善効果が報告されている。

本稿ではNMN/NRの生合成経路や細胞内取り込みメカニズムにも触れつつ、これら前駆体の動物モデルにおける有効性と安全性データを整理している。

NMNとNRはいずれも毒性が低く長期投与に耐え得ること、サーチュイン活性化を介した抗老化作用が期待できることが強調されている。

最後に、現在進行中のヒト臨床試験についても言及し、NAD+前駆体療法が将来的に加齢関連疾患の予防・治療に応用できる可能性を示唆している。

原題: NAD+ in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders

出典: Cell Metabolism, 30(4):630–655 (2019)

DOI: 10.1016/j.cmet.2019.09.001

要約: 老化脳および神経変性疾患におけるNAD+の役割を網羅的にレビューした論文である。

NAD+はニューロンの生存やシナプス機能維持に不可欠な代謝分子であり、加齢に伴うNAD+低下は脳内でエネルギー産生低下やDNA修復障害を招いて神経細胞の脆弱性を高めると考えられる。

実際、アルツハイマー病やパーキンソン病などの患者脳ではNAD+消費酵素の過剰活性化やNAD+合成低下が報告されており、脳内NAD+枯渇が疾患進行と相関している。

本稿では、NAD+を補充またはNAD+分解経路を抑制する介入（例：前駆体投与、CD38阻害など）が動物モデルで軒並み神経変性の指標を改善した多数の研究を紹介している。

具体的には、NAD+前駆体の投与によってミトコンドリア機能が改善し、アミロイドβやαシヌクレインなど有害タンパク質の蓄積や神経炎症が軽減され、認知機能が保たれる効果が示されている。

総合すると、NAD+の枯渇は脳老化と神経変性の重要なドライバーであり、NAD+レベルを回復させることは脳の老化予防や神経変性疾患の進行抑制に寄与し得ると結論付けられている。

原題: NAD+ in aging: molecular mechanisms and translational opportunities

出典: Trends in Molecular Medicine, 22(7):545–557 (2016)

DOI: 10.1016/j.molmed.2016.05.008

要約: 加齢に伴うNAD+の変動メカニズムと、それを標的とした抗老化介入の可能性を論じたレビュー論文である。

Sir2（サーチュイン）遺伝子の発見から10年余りのNAD+研究の知見をまとめ、老化過程でNAD+生合成経路（NAMPTなど）の低下やNAD+消費酵素（CD38やPARP）の活性化によってNAD+恒常性が崩れることを解説している。

また、カロリー制限や運動でNAD+が増加しサーチュインが活性化することで寿命延長効果が得られる現象や、ナイアシン（ビタミンB3）投与や前駆体NMN/NR補給による代謝改善効果など、NAD+を介した抗老化作用のエビデンスを紹介している。

著者らは、NAD+前駆体サプリメントのヒトへの応用可能性にも言及し、早期臨床試験では良好な安全性が示されつつあること、さらにCD38阻害剤等の薬理学的介入も将来的に有望であると述べている。

総括として、NAD+は老化制御の中心に位置する分子であり、そのレベル調節を通じた介入（サプリメントや薬剤）は加齢関連疾患の予防・治療において大きな転機となり得る、と結論付けている。

原題：Nicotinamide is an inhibitor of SIRT1 in vitro, but can be a stimulator in cells

出典：Cellular and Molecular Life Sciences. 74(18): 3347–3362 (2017)

DOI：10.1007/s00018-017-2527-8

要約：ビタミンB₃の一種であるナイアシンアミド（ニコチンアミド、NAM）は、NAD⁺依存性脱アセチル酵素サーチュイン（SIRT）に対しフィードバック阻害作用を持つことが知られている。

高濃度NAM添加によるSIRT1活性への影響が、試験管内試験と細胞内環境で異なる理由を検討した結果、NAM添加直後にはSIRT1が阻害されるが、その後細胞内NAD⁺濃度の上昇に伴いSIRT1活性が再び高まることが示唆された。

※NAM（ナイアシンアミド・ビタミンB₃）は一過的にSIRTを抑制するが、長期的にはサルベージ経路の活性化を通じてサーチュイン活性をむしろ刺激する可能性があり、点滴併用時の解釈には注意が必要である。

原題：Excess nicotinamide inhibits methylation-mediated degradation of catecholamines in normotensives and hypertensives

出典：Hypertension Research. 35: 180–185 (2012)

DOI：10.1038/hr.2011.151

要約：ヒトにナイアシンアミド100mgを負荷し代謝への影響を検証。

負荷後5時間で血漿中のMeNAMとノルエピネフリンが有意に上昇し、代謝産物（メタネフリン、ベタイン）は低下。正常血圧群ではホモシステインも有意に増加した。

結果として高NAM摂取によりメチル基プールが消費され、高ホモシステイン血症や交感神経活性化リスクが高まると結論づけた。

※これはNAD⁺点滴と併用時にメチル基消耗や排泄経路が加速し得ることを示唆する。

原題：Source of nicotinamide governs its metabolic fate in cultured cells, mice, and humans

出典：Cell Reports. 42(3): 112218 (2023)

DOI：10.1016/j.celrep.2023.112218

要約：安定同位体トレーサー試験により、外因性NAM（ニコチンアミド）は主にMeNAM（1-メチルニコチンアミド）として排泄され、内因性NAMはNAD⁺再利用に回ることが示された。

外部から高用量供給されたNAMはNAD⁺合成経路が飽和するとNNMT経路に流れ込みやすく、MeNAM排泄とメチル基消費を強める。

※NAD⁺点滴と高用量NAM（ナイアシンアミド・ビタミンB3）の併用は、この排泄経路の“ショートカット”を促進するリスクがあると考えられる。